颠末1个多月的对峙，陈友谅被困湖中，军粮殆尽，计穷力竭。因而孤注一掷，冒死突围，八月二十六日，由南湖嘴突围，诡计进入长江退回武昌。行至湖口时，朱军以舟师、火筏四周猛攻，陈军没法进步，复走泾江，又遭伏兵阻击，左冲右突，打不开活路。陈友谅中箭而死，军队溃败，5万余人投降。至正二十四年（1364年）仲春，朱元璋攻陷武昌，陈友谅儿子陈理投降，朱元璋的权势扩大到原陈友谅的所属地区。
陈友谅与张士诚联手攻打朱元璋的动静传到应天城里，老百姓群情纷繁，有的正筹办逃脱。朱元璋晓得这个环境后，当即传令，如果谁提出投降或者逃窜，就杀谁。城中民气一时稍见安宁。朱元璋仓猝召来刘基(伯温)商讨对策，最后决定，诱敌深切，各个击破。陈友谅以为本身兵强马壮，有恃无恐，公然中了朱元璋的计，堕入窘境。
朱元璋遂一面命洪都守军再死守一月，怠倦陈军，争夺时候；一面命徐达撤庐州之围，回师应天。七月初六，朱元璋亲率水军20万，往救洪都。十六日进抵湖口。起首派兵守住泾江口（今安徽宿松南），另派一军屯于南湖嘴（今江西湖口西北），堵截陈友谅归路；又派兵扼守武阳渡（今江西南昌县东），以防陈军逃窜；朱元璋则亲率海军由松门（今江西都昌南）进入鄱阳湖，构成关门打狗之势。陈友谅传闻朱元璋雄师来援，即撤洪都之围，东出鄱阳湖迎战。一场范围空前、狠恶非常的存亡大决斗，就此在鄱阳湖面展开。
当天早晨，朱元璋乘胜进扼左蠡（今江西都昌西北），节制江水上游，陈友谅亦退保诸矶（今江西星子南）。两军相持3天，陈军屡战屡败，情势渐趋倒霉。陈友谅两员大将见局势已去，因而投降了朱元璋，陈军内部军心摆荡，力量更加减弱。陈友谅又气又恼，命令把抓到的俘虏全数杀掉以泄愤。
二十二日，朱元璋亲身带领海军出战。但陈舰庞大，朱兵舰小不能仰攻，接连受挫。这时朱元璋及时采取了部将郭兴建议，决定改用火攻破敌。傍晚时分湖面上吹起东北风，朱元璋挑选英勇兵士驾驶7艘渔船，船上装满火药柴薪，逼近敌舰，顺风放火，风急火烈，敏捷伸展。一时烈焰高涨，湖水尽赤，转眼之间烧毁陈军数百艘巨舰，陈军死伤过半，陈友谅的两个兄弟及大将陈普略均被烧死。朱元璋挥军乘势建议猛攻，又毙敌2000余人。二十三日，两边又有比武，陈友谅瞅准朱元璋旗舰展开猛攻。朱元璋方才移往他舰，原舰便被陈军击碎。二十四日，俞通海等人带领6舰突入陈兵舰队，英勇驰骋，势如游龙，如入无人之境。朱军士气大振，建议狠恶进犯。最后，陈军不支败退，抛弃的旗鼓器仗浮蔽湖面。陈友谅只得收拢残部，转为防备，不敢再战。
1363年农历四月，陈友谅乘朱军主力救济安丰，江南空虚之机，以号称60万的水陆雄师于十一日围攻洪都，占据吉安、临江、有为州。洪都地处赣北平原，位于赣江下流，由赣江向北经鄱阳湖与长江相连，军事职位甚为首要。陈军登岸后，用各种攻城东西从四周八方向洪都城建议猛攻。守城朱军浴血奋战，死守洪都，对峙月余。