观音大士观众生相，三界大战以后，心魔残虐，尘凡中人道的莲花已经枯萎。险恶与欲望逐步滋长，吞噬了心灵间的良善，将庞大的潜力引入无边的暗中，而佛主如来处有三藏真经，能够劝报酬善，待要奉上东土，只怕众生愚笨，诽谤真言，故决定广募与佛有缘之人，遍大义于天下，寻觅五个天命取经人。《梦幻西游》的故事由此展开，玩家将在经历一段境遇后获得弓足花，成为有佛缘之人，接管寻觅天命取经人，帮忙他们拂开尘眼，见性归真的任务。
时至大唐贞观年间。三界大战已停歇五百余载，人间重又规复了安宁与繁华。当世分为四大部洲，众生善恶不一。东胜神洲居生奇兽灵仙，汲日月精华，敬六合礼法，心爽气平；北俱芦洲为蛮族所踞，多生凶禽猛兽，非常凶恶；西牛贺洲多隐仙庭道馆，习阴阳之术，养气潜灵大家固寿；而南瞻部洲独为人间尘凡之所，亦为人、魔、仙三族混居之地。
这五个天命取经人中，有佛祖座下被贬下凡尘的金蝉法师；有调戏嫦娥犯了天条，被打入人间投了猪胎的天蓬元帅；有失手打碎琉璃盏惹怒王母，被罚下人间刻苦的卷帘大将；有受冤背屈的神龙之子小白龙；更有五百年前大闹天宫，令各路神仙闻风丧胆的妖猴孙悟空转世。这五人或有苦楚出身，或有无穷心结，更或全忘宿世因果，变得痴顽不成教养。四海之大，该向何方寻觅，该如何劝服他们甘心苦历千山，远经万水，到佛祖处求取真经，感导众生，化解千年冤戾。统统都是未知，都等候着玩家的看望。
六合间芸芸众生分为人、仙、魔三大种族，各族天赋分歧，自有所长。超脱而超脱的仙族能够把握六合之灵气，并能将他们转化成为百变神通；从阴暗中走出的魔族崇武好杀，他们也常常具有超强的战役力和抵当力；看似浅显的人类在烽火中习得阴阳五行之理，演变为奥妙的神通和武学。并尝试发掘本身强大的心灵力量，立品于三界之间。三族均各自创建四大门派，以广纳门徒，传授技艺，强大声望。
话说数千年前，蚩尤新活泼乱，教唆仙魔大战，人类为求自保，或投身于两方之一，或自成一伍，一场人、仙、魔三界混战就此拉开帷幕，三界间烽火屠天，次序不复存在。战役终以蚩尤诡计被揭露为终，人仙魔三族豪杰联袂将蚩尤打回战神山武神坛下，封印千年。