建武二十三年丁未，公元四七年春，正月，南郡蛮叛；遣武威将军刘尚讨破之。
及援讨武陵蛮，军次下隽，有两道可入：从壶头则路近而水险，从充则涂夷而运远。耿舒欲从充道，援觉得弃日费粮，不如进壶头，扼其喉咽，充贼自破。以事上之，帝从援策。进营壶头，贼乘高守隘，水疾，船不得上。会暑甚，士卒多疫死，援亦中病，乃穿岸为室以避炎气。贼每升险鼓噪，援辄曳足以观之，摆布哀其壮意，莫不为之流涕。耿舒与兄好畤侯弇书曰：“前舒上书抢先击充，粮虽难运而兵马得用，甲士数万，争欲先奋。今壶头竟不得进，大众怫郁行死，诚不幸惜！前光临乡，贼无端自致，若夜击之，便可殄灭。伏波类西域贾胡，到一处辄止，以是得胜。今果疾疫，皆如舒言。”弇得书奏之，帝乃使梁松乘驿责问援，因代监军。会援卒，松因是构陷援。帝大怒，追收援新息侯印绶。初，援在交趾，常饵薏苡实，能轻身，胜障气，军还，载之一车。及卒后，有上书谮之者，觉得前所载还皆明珠文犀。帝益怒。援妻孥惶惧，不敢以丧还旧茔，稿葬城西，来宾故交，莫敢吊会。严与援老婆草索相连，诣阙请罪。帝乃出松书以示之，方知所坐，上书诉冤，前后六上，辞甚哀切。
北匈奴遣使诣武威乞降亲，帝召公卿廷议，不决。皇太子言曰：“南单于新附，北虏惧于见伐，故倾耳而听，争欲归义耳。今未能出兵而反交通北虏，臣恐南单于将有贰心，北虏降者且不复来矣。”帝然之，告武威太守勿受其使。
建武二十五年己酉，公元四九年春，正月，辽东徼外貊人寇边，太守祭肜招降之。肜又以财利抚纳鲜卑多数护偏何，使招致异种，骆驿款塞。肜曰：“审欲建功，当归击匈奴，斩送头首，乃信耳。”偏多么即击匈奴，斩首二千馀级，持头诣郡。厥后岁岁相攻，辄送首级，受犒赏。自是匈奴衰弱，边无寇警，鲜卑、乌桓并入朝贡。肜为人质厚重毅，抚蛮夷以恩信，故皆畏而爱之，得其死力。
初，马援兄子婿王磐，平阿侯仁之子也。王莽败，磐拥富赀为游侠，驰名江、淮间。后游京师，与诸贵戚和睦，援谓姊子曹训曰：“王氏，废姓也，子石当屏居自守，而反游京师父老，用气自行，多所陵折，其败必也。”后岁馀，磐坐事死；磐子肃复出入贵爵邸第。时禁罔尚疏，诸王皆在京师，竞修名誉，招游士。马援谓司马吕种曰：“建武之元，名为天下重开，自今以往，海内日当安耳。但忧国度诸子并壮而旧防未立，若多通来宾，则大狱起矣。卿曹戒慎之！”至是，有上书告肃等受诛之家，为诸王来宾，虑因事生乱。会更始之子寿光侯鲤得幸于沛王，怨刘盆子，结客杀故式侯恭。帝怒，沛王坐系诏狱，三日乃得出。因诏郡县收捕诸王来宾，更相牵引，死者以千数；吕种亦与其祸，临命叹曰：“马将军诚神人也！”
秋，七月，武陵蛮寇临沅。遣谒者李嵩、中山太守马成讨之，不克。马援请行，帝愍其老，未许，援曰：“臣尚能被甲上马。”帝令试之。援据鞍顾眄，以示可用，帝笑曰：“矍铄哉是翁！”遂遣授率中郎将马武、耿舒等将四万馀人，征五溪。援谓朋友杜愔曰：“吾受厚恩，年迫日索，常恐不得死国事。今获所愿，甘心瞑目，但畏父故乡儿或在摆布，或与处置，殊可贵调，介介独恶是耳！”